Analiza zbioru danych pacjentów podejrzewających u siebie zawał serca

Authors

Tymoteusz Romanowicz

Patryk Tokarski

Źródło danych

Zawartość zbioru

Dane do zbioru były zbierane podczas transportu karetką do szpitala pacjentów, którzy podejrzewali u siebie obecność zawału serca. Zawał mięśnia sercowego, potocznie zwany atakiem serca to martwica mięśnia sercowego spowodowana jego niedokrwieniem wskutek zamknięcia tętnicy wieńcowej doprowadzającej krew do serca. W Europie choroby układu krążenia są najczęstszą przyczyną zgonów. Z powodu schorzeń sercowo-naczyniowych w tym zawału mięśnia sercowego, umiera dwa razy więcej osób niż z powodu chorób nowotworowych.(“Eurostat” 2006) Zbiór danych zawiera 1319 obserwacji i 9 cech, z czego jedna odnosi się do obecności ataku serca.

Wiek, płeć, tętno, skurczowe ciśnienie tętnicze, rozkurczowe ciśnienie tętnicze, poziom cukru we krwi, CK-MB (kineaza kreatynowa) i troponina reprezentują pola wejściowe, podczas gdy pole wyjściowe odnosi się do obecności zawału serca, który jest podzielone na dwie kategorie (0 i 1); “0” odnosi się do braku zawału serca, podczas gdy “1” odnosi się do obecności zawału serca.

Przedstawienie zmiennych

Cechy i ich opisy
Cecha Opis
Age Wiek pacjenta w latach
Gender Płeć pacjenta (0 - kobieta, 1 - mężczyzna)
Heart Rate Maksymalne osiągnięte tętno (za prawidłowe tętno uznaje się przedział od 60 do 100 uderzeń serca na minutę)
Systolic blood pressure Spoczynkowe skurczowe ciśnienie krwi (w mmHg, podczas dojazdu do szpitala) (normalne wartości 90-120 mmHg)
Diastolic blood pressure Spoczynkowe rozkurczowe ciśnienie krwi (w mmHg, podczas dojazdu do szpitala) (normalne wartości od 60-80 mmHg)
Blood sugar Poziom cukru we krwi (normalne wartości do 140mg/dl)
CK-MB Enzym CK-MB (mężczyźni do 7,8 ng/mL, kobiety do 4,4 ng/mL). Jest to enzym kinazy kreatynowej.
Troponin Enzym troponiny (wartości normalne do 0,03 mikrogramów)
Result Obecność zawału (0 - brak zawału, 1 - zawał)

Cele badawcze

  1. Opracowanie modelu predykcyjnego, który na podstawie danych o pacjencie (wiek, płeć, tętno, ciśnienie krwi, poziom cukru we krwi, CK-MB, troponina), przewiduje czy miał on zawał serca.

  2. Porównanie wartości cech którymi kieruje się model (m.in. CKMB i Troponina) do wartości referencyjnych stosowanych przez lekarzy do wykrycia zawału.

  3. Używając technik wizualizacji danych wykryć wzorce i nietypowe zachowania w zbiorze danych, a także lepiej zrozumieć rozkłady poszczególnych zmiennych.

Przygotowanie zbioru, weryfikacja poprawnosci danych, brakujace wartosci

set.seed(123)

df <- read.arff("data/Medicaldataset.arff")
df <- df %>% rename(
  "Age" = age,
  "Gender" = gender,
  "Heart Rate" = impluse,
  "Systolic.blood.pressure" = pressurehight,
  "Diastolic.blood.pressure" = pressurelow,
  "Blood.sugar" = glucose,
  "CK.MB" = kcm,
  "Troponin" = troponin,
  "Result" = class
)
nas <- colSums(is.na(df))
kable(nas, col.names = "Liczba braków danych")
Liczba braków danych
Age 0
Gender 0
Heart Rate 0
Systolic.blood.pressure 0
Diastolic.blood.pressure 0
Blood.sugar 0
CK.MB 0
Troponin 0
Result 0

W żadnej z kolumn nie występują braki danych.

# zmiana cech na factor
df$Result <- ifelse(df$Result == "positive", 1, 0)

df$Gender <- as.factor(df$Gender)
df$Result <- as.factor(df$Result)

df %>% get_summary_stats(show = c("min", "median","mean", "sd", "max")) %>% select(-n) %>%  pander()
variable min median mean sd max
Age 14 58 56.19 13.65 103
Heart Rate 20 74 78.34 51.63 1111
Systolic.blood.pressure 42 124 127.2 26.12 223
Diastolic.blood.pressure 38 72 72.27 14.03 154
Blood.sugar 35 116 146.6 74.92 541
CK.MB 0.321 2.85 15.27 46.33 300
Troponin 0.001 0.014 0.361 1.155 10.3

Zmienna Heart Rate zawiera watości maksymalne 1111, które są błędem. Sprawdzimy dokładniej tę zmienną pod kątem wartości odstających.

Heart Rate is.outlier is.extreme
1111 TRUE TRUE
1111 TRUE TRUE
1111 TRUE TRUE

Występują trzy obserwacje, w których tętno wynosi 1111. Normalne tętno wynosi maksymalnie 100 uderzeń serca na minutę więc są to nieprawidłowe dane, najprawdopodobniej spowodowane błędem przy wpisywaniu danych, które należy usunąć.

Opis zbioru

Cechy jakościowe

Result Gender
Positive:509 Female:447
Negative:807 Male :869

W zbiorze jest 1316 obserwacji. Cech jakościowych jest dwie. Osób z zawałem serca jest 807, natomiast 509 ma wynik negatywny. Kobiet w zbiorze jest 447, a mężczyzn 869.

Cechy ilościowe

variable min median mean sd max
Age 14 58 56.21 13.64 103
Heart Rate 20 74 75.98 15.28 135
Systolic.blood.pressure 42 124 127.1 26.14 223
Diastolic.blood.pressure 38 72 72.22 14.01 154
Blood.sugar 35 116 146.7 74.98 541
CK.MB 0.321 2.85 15.3 46.38 300
Troponin 0.001 0.014 0.361 1.156 10.3

Zbiór danych przedstawia zróżnicowany zakres wskaźników medycznych, odzwierciedlających parametry związane ze zdrowiem poszczególnych osób. Wiek waha się od 14 do 103 lat, co wskazuje na szeroki rozkład wiekowy. Pomiary tętna i ciśnienia krwi wykazują typowe wartości, z umiarkowaną zmiennością. W szczególności poziom cukru we krwi wykazuje znaczną zmienność, ze średnią 146,7 i znacznym odchyleniem standardowym 74,98. Markery CK.MB i Troponina, związane ze zdrowiem serca, wykazują znaczną zmienność, szczególnie w przypadku CK.MB, gdzie średnia jest znacznie wyższa niż mediana, co sugeruje potencjalną skośność. Te spostrzeżenia podkreślają znaczenie zbadania charakterystyki rozkładu każdej zmiennej dla lepszego zrozumienia zbioru danych.

Wizualizacja

Piramida wieku

Na powyższym wykresie widać, że rozkłady wieku wyglądają podobnie zarówno dla mężczyzn jak i kobiet, jednak rozkład wieku wśród płci żeńskiej charakteryzuje się znacznie mniejszą kurtozą. Najwięcej pacjentów znajduje się w przedziale wiekowym 60-64, co stanowi około 18% całego zbioru. Widzimy też, że liczebność mężczyzn jest zdecydowanie większa w przedziałach z środkowego obszaru, natomiast liczebość kobiet zaczyna minimalnie przeważać wśród osób najmłodszych i najstarszych.

Histogram wieku z podziałem na płeć oraz obecność ataku serca

Wyraźnie widać, że rozkład mężczyzn z atakiem serca (lewy dolny histogram) przypomina rozkład normalny. Natomiast pozostałe 3 wykresy są do siebie podobne i także przypominają rozkład normalny, tylko z o wiele mniejszą kurtozą. Możemy zauważyć, że różnica między brakiem, a istnieniem zawału serca jest o wiele większa wśród mężczyzn. Naszą hipotezę sprawdzimy testem proporcji.

Test proporcji dla obecności ataku serca ze względu na płeć

Hipoteza zerowa zakłada, że procent pozytywnych przypadków ataku serca jest taki sam dla obu płci. Hipoteza alternatywna zakłada, że procent pozytywnych przypadków ataku serca jest różny dla obu płci.

# Tworzenie tablicy przestawnej
table <- table(df$Gender, df$Result)

# Przeprowadzenie testu proporcji (z testem chi-kwadrat)
result_prop_test <- prop.test(table)
chi_square_test <- chisq.test(table)

data.frame("Proportion test"=round(result_prop_test$p.value,3),
           "Chi-Square test"=round(chi_square_test$p.value,3)) %>% pander()
Proportion.test Chi.Square.test
0.001 0.001

Na podstawie testu chi-kwadrat jak i test proporcjonalności odrzucamy hipotezę o rowności procenta pozytywnych przypadków ataku serca ze względu na płeć. Wynika z tego, że większą szansę na atak serca mają mężczyźni.

Wykres korelacji cech

Dla przypadków z atakiem serca

Dla przypadków bez ataku serca

Powyższe wykresy są bardzo do siebie podobne. Jedyną wyraźną cechą różniącą je jest cecha CK.MB, która dla zdrowych pacjentów jest w zakresie 0-7, a dla osób z zawałem serca od 0-300. Warto również zwrócić uwagę na to, że stosunkowo silna korelacja występuje jedynie pomiędzy zmienną przechowującą ciśnienie skurczowe oraz rozkurczowe, co ma sens, ponieważ w praktyce miary te również są ze sobą powiązane. Wyklucza to jednak możliwość użycia obydwu zmiennych w przyszłych modelach.

Histogram dla każdej cechy, z wizualnym podziałem na wynik

Wykres zależności CK.MB od Troponiny z podziałem na pacjentów z zawałem i bez

Na powyższym wykresie zależności CK.MB od Troponiny widać wyraźną granicę między pacjentami z zawałem serca i bez. Widać, że pacjenci z zawałem serca mają wyższe wartości obu cech. Może nam to sugerować że są to cechy, które mogą być przydatne w modelu.

Model

Wybór modelu

Z racji tego, że nasz problem jest klasyfikacyjny, postanowiliśmy porównać ze sobą 3 modele:

  • drzewo decyzyjne dla wszystkich zmiennych,

  • drzewo decyzyjne bez CK.MB oraz Troponiny,

  • regresja logistyczna dla CK.MB i Troponiny,

  • regresja logistyczna dla reszty zmiennych

Modele z CK.MB i Troponin

Model regresji logistycznej
sample <- sample(c(TRUE, FALSE), nrow(df), replace=TRUE, prob=c(0.7,0.3))
test   <- df[!sample, ]
df  <- df[sample, ]


modelbezlog <- glm(Result~CK.MB+Troponin, family = 'binomial', data = df)

summary(modelbezlog)

Call:
glm(formula = Result ~ CK.MB + Troponin, family = "binomial", 
    data = df)

Coefficients:
            Estimate Std. Error z value Pr(>|z|)    
(Intercept) -1.27773    0.15143  -8.438  < 2e-16 ***
CK.MB        0.30474    0.03872   7.871 3.52e-15 ***
Troponin     4.43410    0.68464   6.477 9.38e-11 ***
---
Signif. codes:  0 '***' 0.001 '**' 0.01 '*' 0.05 '.' 0.1 ' ' 1

(Dispersion parameter for binomial family taken to be 1)

    Null deviance: 1238.55  on 927  degrees of freedom
Residual deviance:  853.99  on 925  degrees of freedom
AIC: 859.99

Number of Fisher Scoring iterations: 10
p1 <- ggplot(df, aes(x = CK.MB, y = Troponin)) + geom_point() + ggtitle("Zmienne przed transformacją")
p2 <- ggplot(df, aes(x = log(CK.MB), y = log(Troponin))) + geom_point() + ggtitle("Zmienne po transformacji")
grid.arrange(p1, p2, ncol = 2)

model <- glm(Result~log(CK.MB)+log(Troponin), family = 'binomial', data = df)

summary(model)

Call:
glm(formula = Result ~ log(CK.MB) + log(Troponin), family = "binomial", 
    data = df)

Coefficients:
              Estimate Std. Error z value Pr(>|z|)    
(Intercept)     9.1335     0.8201   11.14   <2e-16 ***
log(CK.MB)      2.0472     0.1926   10.63   <2e-16 ***
log(Troponin)   2.5355     0.1987   12.76   <2e-16 ***
---
Signif. codes:  0 '***' 0.001 '**' 0.01 '*' 0.05 '.' 0.1 ' ' 1

(Dispersion parameter for binomial family taken to be 1)

    Null deviance: 1238.55  on 927  degrees of freedom
Residual deviance:  435.15  on 925  degrees of freedom
AIC: 441.15

Number of Fisher Scoring iterations: 7
Testowanie założeń:

1) Zmienna objaśniająca przyjmuje dwie wartości (jest zmienną binarną)

b <- as.data.frame(summary(df$Result))
colnames(b) <- c("Result")
kable(b)
Result
0 359
1 569

Założenie jest spełnione, ponieważ zmienna Result przyjmuje tylko dwie wartości: 0 oraz 1.

2) Niezależność obserwacji

Każda obserwacja odpowiada parametrom innego pacjenta, zatem założenie jest spełnione.

3) Brak współliniowości pomiędzy zmiennymi niezależnymi.

mtest <- vif(model)
kable(mtest)
x
log(CK.MB) 1.465035
log(Troponin) 1.465035

Współczynniki testu na współliniowość są bliskie 1, więc nie mamy powodów do odrzucenia hipotezy o braku współliniowości.

4) Brak ekstremalnych wartości odstających.

identify_outliers(log(df['CK.MB'])) %>% 
  as.data.frame() %>% 
  filter(is.extreme == TRUE) %>%
  head() %>% 
  kable()
CK.MB is.outlier is.extreme
5.703782 TRUE TRUE
5.703782 TRUE TRUE
5.703782 TRUE TRUE
5.703782 TRUE TRUE
5.659134 TRUE TRUE
5.703782 TRUE TRUE

Wartości zmiennej CK.MB mają wartości ekstremalne, pomimo to, zdecydujemy się zachować te obserwacje w zbiorze danych i zbudować na ich podstawie model.

5) Odpowiednio duża liczebność próby.

Zbiór zawiera 927 obserwacji, co jest wystarczającą ilością do zbudowania na jego podstawie modelu.

probs <- predict(model, newdata = test, type = "response")
pred <- rep(0, length(probs))
pred[probs > .5] <- 1
table1 <- table(pred, test$Result)

cfm1 <- as.data.frame(table1)
plot_confusion_matrix(cfm1, 
                      target_col = "Var2", 
                      prediction_col = "pred", 
                      counts_col = "Freq")

log_acc1 <- sum(diag(table1))/sum(table1)

Ten model ma dokładność na poziomie 91.24%.

Model drzewa decyzyjnego
Użycie cross validation do trenowania modelu

Podział zbioru danych (80% dane treningowe i 20% dane testowe)

podzial <- createDataPartition(y = df$Result, 
                               times = 1, 
                               p = 0.8, 
                               list = F)
train <- df[podzial, ]
test <- df[-podzial, ]
# Trenowanie modelu z użyciem cross validation

model2 <- caret::train(x= train[-9], 
                      y=train[,9], 
                      method = 'rpart', 
                      trControl = trainControl(method = 'cv', number=5))
# Testowanie modelu i wyświetlenie tabeli pomyłek

model_test <- predict(model2, test)
model_test <- as.data.frame(model_test)

table2 <- table(test$Result, model_test[,'model_test'])

tree_acc1 <- sum(diag(table2))/sum(table2)

cfm2 <- as.data.frame(table2)
plot_confusion_matrix(cfm2, 
                      target_col = "Var2", 
                      prediction_col = "Var1", 
                      counts_col = "Freq")

log_acc2 <- sum(diag(table2))/sum(table2)

Ten model ma dokładność na poziomie 97.83%.

fancyRpartPlot(model2$finalModel, caption='')

Modele bez zmiennych CK.MB i Troponin

df2 <- df %>% 
  select(Age, Gender, `Heart Rate`, Systolic.blood.pressure, Diastolic.blood.pressure, Blood.sugar, Result)
Drzewo decyzyjne
podzial2 <- createDataPartition(y = df2$Result, 
                                times = 1, 
                                p = 0.8, 
                                list = F)

train2 <- df2[podzial2, ]
test2 <- df2[-podzial2, ]

model3 <- rpart(Result ~ ., method = "class", data = train2, minsplit = 100)

fancyRpartPlot(model3, caption = "")

Dokładność

model_test2 <- predict(model3, test2)
model_test2 <- as.data.frame(model_test2)

model_test2 <- model_test2 %>% 
  mutate(Result = ifelse(`0` >= .5, 0, 1))

tab3 <- table(test2$Result, model_test2$Result)
tab3 <- as.matrix(tab3)
tree_acc2 <- sum(diag(tab3))/sum(tab3)

cfm3 <- as.data.frame(tab3)
plot_confusion_matrix(cfm3, 
                      target_col = "Var2", 
                      prediction_col = "Var1", 
                      counts_col = "Freq")

log_acc3 <- sum(diag(tab3))/sum(tab3)

Ten model ma dokładność na poziomie 62.5%.

Regresja logistyczna
model4 <- glm(Result~., family = 'binomial', data = df2)

summary(model4)

Call:
glm(formula = Result ~ ., family = "binomial", data = df2)

Coefficients:
                           Estimate Std. Error z value Pr(>|z|)    
(Intercept)              -2.3175000  0.6531301  -3.548 0.000388 ***
Age                       0.0435729  0.0055242   7.888 3.08e-15 ***
Gender1                   0.3439644  0.1490334   2.308 0.021001 *  
`Heart Rate`              0.0057899  0.0047786   1.212 0.225651    
Systolic.blood.pressure  -0.0048850  0.0033179  -1.472 0.140927    
Diastolic.blood.pressure  0.0078084  0.0063718   1.225 0.220405    
Blood.sugar              -0.0015472  0.0009091  -1.702 0.088794 .  
---
Signif. codes:  0 '***' 0.001 '**' 0.01 '*' 0.05 '.' 0.1 ' ' 1

(Dispersion parameter for binomial family taken to be 1)

    Null deviance: 1238.5  on 927  degrees of freedom
Residual deviance: 1160.9  on 921  degrees of freedom
AIC: 1174.9

Number of Fisher Scoring iterations: 4
probs <- predict(model4, newdata = test2, type = "response")
pred <- rep(0, length(probs))
pred[probs > .5] <- 1
tab4 <- table(pred, test2$Result)
log_acc2 <- sum(diag(tab4))/sum(tab4)

cfm4 <- as.data.frame(tab4)
plot_confusion_matrix(cfm4, 
                      target_col = "Var2", 
                      prediction_col = "pred", 
                      counts_col = "Freq")

log_acc4 <- sum(diag(tab4))/sum(tab4)

Ten model ma dokładność na poziomie 63.04%.

W modelu regresji logistycznej tylko jedna zmienna jest statystycznie istotne (age) i oczywiście nie jest ona wytłumaczyć czy ktoś ma zawał serca tak dobrze jak w modelu drzewa decyzyjnego.

Podsumowanie efektywności modelu / jego przydatności

modele <- c("Drzewo decyzyjne z CK.MB i Troponin", "Drzewo decyzyjne bez CK.MB i Troponin", "Regresja logistyczna z CK.MB i Troponin", "Regresja logistyczna bez CK.MB i Troponin")
dokladnosci <- c(tree_acc1, tree_acc2, log_acc1, log_acc2)
dokladnosc <- data.frame(modele, dokladnosci)
colnames(dokladnosc) <- c("Model", "Dokładność")
dokladnosc$Dokładność <- round(dokladnosc$Dokładność, 2)

kable(dokladnosc)
Model Dokładność
Drzewo decyzyjne z CK.MB i Troponin 0.98
Drzewo decyzyjne bez CK.MB i Troponin 0.62
Regresja logistyczna z CK.MB i Troponin 0.91
Regresja logistyczna bez CK.MB i Troponin 0.63

Porównanie modeli regresji logistycznej

modelsummary(list("Model z CK.MB i Troponiną (po transformacji)" = model, "Model z CK.MB i Troponiną (przed transformacją)" = modelbezlog, "Model złożony z pozostałych zmiennych" = model4), coef_omit = 2:11)
Model z CK.MB i Troponiną (po transformacji) Model z CK.MB i Troponiną (przed transformacją) Model złożony z pozostałych zmiennych
(Intercept) 9.134 -1.278 -2.317
(0.820) (0.151) (0.653)
Num.Obs. 928 928 928
AIC 441.2 860.0 1174.9
BIC 455.7 874.5 1208.7
Log.Lik. -217.576 -426.996 -580.444
F 90.067 46.984 11.595
RMSE 0.26 0.38 0.47

Wnioski

Okazuje się, że drzewo decyzyjne ze zmiennymi CK.MB i Troponin jest najlepszym modelem, ponieważ ma największą dokładność.

Zaskoczeniem było dla nas to, że reszta zmiennych ma tak mały wpływ na to czy pacjent ma zawał serca.

Jednakże, patrząc na to, czym kierują się lekarze, przy badaniu pacjenta, to właśnie wartości tych dwóch czynników są najważniejsze i decydujące o istnieniu zawału.

Drzewo decyzyjne używając tych dwóch zmiennych jest w stanie bardzo dobrze przewidzieć czy pacjent ma zawał serca, ponieważ jak widać na wykresie zależności CK.MB od Troponiny, punkty oznaczające pacjentów z wynikiem negatywnym układają się w wyraźny prostokąt, dookoła którego są pacjenci z wynikiem pozytywnym.

ggplotly(p)

Modele stworzone bez zmiennych CK.MB i Troponiny mają o wiele gorszą dokładność. Jedyna zmienna, która w istotny sposób wpływa na wynik jest wiek, ale nie jest ona w stanie przewidzieć czy pacjent ma zawał serca tak dobrze jak w modelu ze zmiennymi CK.MB i Troponin.

Być może gdybyśmy w dostępnych danych mieli takie wartości jak:

  • czy dana osoba pali papierosy,

  • poziom cholesterolu,

  • czy dana osoba jest aktywna fizycznie,

to moglibyśmy stworzyć lepszy model, który miałby większą dokładność.

Odpowiedź na pytania badawcze

  1. Opracowanie modelu predykcyjnego, który na podstawie danych o pacjencie, przewiduje czy miał on zawał serca.

    Udało nam się stworzyć model i uzyskać wysoką dokładność. Jednak przy większej i lepszej jakości danych, model mógłby być jeszcze lepszy.

  2. Porównanie wartości cech którymi kieruje się model (m.in. CKMB i Troponina) do wartości referencyjnych stosowanych przez lekarzy do wykrycia zawału.

    Lekarze stwierdzając świeży zawał mięśnia sercowego, stosują wartość odcięcia (czyli wartość powyżej 99 centyla zakresu referencyjnego). Dla CK.MB wynosi ona około \(5.5 ng/ml\) ,a dla troponiny wartość odcięcia wacha się od \(0.01 \mu g/l\) do \(0.08 \mu g/l\) w zależności od producenta testu.(Jaffe 2006)

    W naszym modelu wartość, od której decydujemy czy ktoś ma zawał dla troponiny wynosi \(0.015 \mu g/l\), a dla CK.MB \(6.3 ng/ml\).

    Zatem wartość troponiny w naszym modelu mieści się w dolnej granicy wartości referencyjnych stosowanych przez lekarzy. Natomiast model wymaga nieco większej wartości enzymu kineazy kreatynowej do stwierdzenia zawału serca niż sugerują to wartości referencyjne.

  3. Używając technik wizualizacji danych wykryć wzorce i nietypowe zachowania w zbiorze danych, a także lepiej zrozumieć rozkłady poszczególnych zmiennych.

    Wizualizacja danych pozwoliła nam zauważyć błędy w danych, po pozbyciu się których, otrzymaliśmy lepsze jakościowo dane. Dostrzegliśmy także zmienne, które mogły mieć dużą moc predykcyjną w stworzonym później modelu. Dowiedzieliśmy się także, że największą grupą w zbiorze są mężczyźni z zawałem serca, a najmniej liczna jest grupa kobiet bez zawału serca.

Podsumowanie

Dzięki temu projektowi wykorzystaliśmy zdobyte na studiach wiadomości i umiejętności z zakresu analizy danych na prawdziwym zbiorze danych. Dokonaliśmy szczegółowej wizualizacji danych, dzięki której lepiej poznaliśmy nasze dane. Udało nam się także stworzyć model decyzyjny, który osiągnął wysoką skuteczność.

References

“Eurostat.” 2006. https://ec.europa.eu/eurostat/web/products-statistics-in-focus/-/ks-nk-06-010.
Jaffe, Allan S. 2006. “Chasing Troponin.” Journal of the American College of Cardiology 48 (9): 1763–64. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2006.08.006.